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第八届侨界贡献奖人物风采录(一百二十)
刘江:解密生命之源,探寻基因奥秘
2021年06月04日14:31  来源:中国w88客户端

刘江,于2009年回国工作并建立起自己的研究团队,现任中科院北京基因组所基因组科学与信息重点实验室主任、研究员、博士生导师。他带领团队以科技报国为己任,面向世界科技前沿,坚持“十年磨一剑”的治学精神,勇于探索、追求卓越、团结协作、求实创新,在表观遗传学领域取得原创性重大成果,提出复杂性状表观遗传调控的新机制和新理论,为我国科技事业做出了重要贡献。

刘江团队使用不同的动物模型,系统的研究了不同表观遗传信息在动物跨代过程的遗传规律以及胚胎发育时期的重编程。揭示了DNA甲基化在脊椎动物中的跨代遗传和早期发育重编程的规律(Cell,2013;Cell,2014):发现染色体3D结构在胚胎早期发育中从消失到逐渐重建的动态变化(Cell,2017):以及人类胚胎染色体开放性的重编程规律,即对合子基因组激活及人类进化的作用(Cell,2018);首次揭示了人类早期胚胎中的染色体三维结构的动态变化,并发现CTCF蛋白对于早期胚胎发育中TAD结构的重要调控功能(Nature,2019)。并发现DNA甲基化图谱是筛选试管婴儿的潜在分子标记物,有望近几年用于临床,提高人类的优生优育。回国十年,已发表通讯作者文章15篇,其中影响因子超过25的文章7篇,已发表文章被引用2100余次。

斑马鱼子代胚胎的DNA甲基化图谱研究

在胚胎发育过程中,亲代的表观遗传学信息能否遗传给子代胚胎是一个尚未回答的科学难题。刘江研究员领导的团队利用高通量测序平台首次完成斑马鱼多个发育阶段单碱基高分辨率的DNA甲基化图谱的绘制。该研究发现精子的DNA甲基化图谱被完整地遗传给子代胚胎,而卵子的甲基化图谱在细胞分裂过程中被稀释而抛弃;进而发现精子的甲基化图谱是一个全能性的表观遗传图谱,在子代胚胎发育中可被用于指导基因的时序表达。该研究结果于2013年5月9日在国际著名学术期刊CELL杂志上作为封面文章发表,研究结果表明除了DNA被遗传外,表观遗传信息也可以遗传到子代中去,意味着在调控动物发育、表型、甚至疾病等方面,表观遗传信息的变异可能和遗传信息的变异一样起重要作用;研究结果改变了传统上认为受精后胚胎发育的信息主要是由卵子提供、而精子只携带一套DNA序列的观念;此工作还引发了关于获得性遗传对进化驱动作用的新思考。该项研究成果发表后,被CELL、NATURE GENETICS等大量学术期刊专题报导,被评为中科院2013年度重大进展之一。

哺乳动物DNA甲基化的重编程规律和遗传规律

在哺乳动物里,胚胎受精后会出现全基因水平的DNA去甲基化。过去一直以来都认为父源DNA是通过主动的方式直接去除DNA上的甲基化,而母源DNA是通过被动的方式去除DNA上的甲基化。刘江研究员与合作者们的研究证明父源和母源DNA都是通过主动去甲基化的方式来实现DNA的去甲基化的。通过物种进化的对比,说明全基因组去甲基化导致了胎盘类哺乳动物印记基因的起源,预示着表观遗传重编程的进化,即全基因组去甲基化的产生对进化出胎盘类哺乳动物的过程起非常重要的作用。该研究成果于2014年5月8日发表在CELL杂志上。此研究成果改写了此领域长期以来的错误认识,被CELL STEM CELL、Faculty 1000等进行专题评论。

染色体三维结构重编程

精子、卵子的染色体结构处于一种高度压缩的状态,与多数体细胞存在巨大差别。精子和卵子受精后,细胞核中的染色体如何变化并形成体细胞染色体状态并协助胚胎发育,是一个尚未了解的科学问题。刘江研究员与合作者们于2017年7月14日在CELL杂志上发文,揭示了哺乳动物成熟精子和卵子的染色体三维结构以及在早期胚胎发育过程中染色体结构的重编程变化。该研究发现成熟的卵子没有拓扑结构域,而在精子中普遍存在超远程染色体的相互作用:随着受精卵的发育,染色体高级结构才逐渐建立起来,染色体高级结构的建立不依赖于受精卵基因组转录的激活、而是依赖于基因组的复制。这一成果为研究者认识早期胚胎中真实的三维基因组结构做出良好铺垫,被BioArt评为2017年中国生命科学十大进展之一。

染色质开放状态的激化机制及其与对进化的作用

在受精之后的两天时间里,人类胚胎里几乎没有基因表达。如何让人的基因开始表达,哪些基因会先表达、哪些基因后表达,一直以来都是研究难点。刘江研究员与合作者们在国际上首次研究了人类胚胎基因组的激活机制。该研究揭示了启动人类基因组表达的关键分子(Oct4);发现在进化历史中,最先出现的基因(老基因)会先表达、而最后出现的基因往往会后表达,这与老基因的染色质状态最先被开放相关联;揭示引起人类进化的转座子恰恰主要在胚胎中处于活跃状态,使人类基因组产生新突变,而只有在胚胎中产生的突变,才更可能传递到后代中,从而引起人类的进化。该研究成果于2018年3月8日在CELL杂志上在线发表,由此打开了对人类胚胎基因表达调控研究的大门。

揭示人类精子和胚胎特有的染色体结构

基因组的三维结构是由拓扑相关结构域(TAD)基本单元构成,该研究结果显示,在成熟的人类精子中没有TAD结构并且没有检测到染色质调节蛋白CTCF,这与在小鼠精子中的情况完全不同。受精后,胚胎中TAD结构非常模糊,在后续的胚胎发育中染色体逐渐建立清晰的TAD结构。研究还发现,A/B区室结构在人的2细胞期胚胎中消失,然后在后续发育中重新建立。值得注意的是,不同于小鼠胚胎和果蝇胚胎,在人类早期胚胎中阻断合子基因组激活(ZGA)可以抑制TAD结构的建立。进一步分析发现CTCF蛋白在合子基因组激活之前表达量非常有限,在TAD结构出现的合子基因组激活时期表达量会迅速上升。在胚胎中敲低CTCF蛋白可以导致TAD结构显著变弱,这表明在合子基因组激活时CTCF蛋白的表达对于人类早期胚胎的TAD结构建立至关重要。研究成果于12月5日在线发表于《自然》(Nature),首次揭示了人类早期胚胎中的染色体三维结构的动态变化,并发现CTCF蛋白对于早期胚胎发育中TAD结构的重要调控功能,为进一步揭示人类胚胎发育机制提供了理论基础。

DNA甲基化图谱筛选人类优良早期胚胎

目前在中国大约有10%-15%的家庭需要辅助生殖技术的帮助,而临床上辅助生殖的出生率只有大约30%。因此,如何筛选高质量的囊胚植入母体进而提高试管婴儿的出生率,是辅助生殖产业中一个极其重要的问题。刘江研究员与合作者们,利用单细胞DNA甲基化组测序,研究发现人类早期胚胎中存在DNA甲基化图谱的异常,并且胎儿的低出生率与这种状态相关;同时,从DNA甲基化图谱数据中还能获得胚胎的染色体非整倍性信息,可用于产前遗传学诊断。2017年10月20日相关研究成果在《遗传学报》上发表。该研究成果预示着DNA甲基化状态是一种潜在新型的分子探针,可以替代目前临床上筛选囊胚的基因组测序方法,有望提高试管婴儿的出生率,具有重大的临床应用价值,有助于人类的优生优育。目前正在进行临床实验检测阶段。

由于以上出色的工作,刘江研究员获得“TWAS Young Affiliate”“杰出青年基金”“中科院青年科学家奖”“李汝祺动物遗传奖”等荣誉。 

(责编:王燕华、刘婷婷)
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